乳腺癌是全世界女性最常見的惡性腫瘤，其中激素受體陽性（HR+）乳腺癌約占所有乳腺癌患者的70%。從他莫昔芬、芳香化酶抑制劑到氟維司群，以內分泌為基礎的治療是延長該類乳腺癌患者較高質量生存期的首要治療選擇。

然而，傳統療法逐漸暴露出耐藥性、注射給藥不便等局限性。新一代口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）以創新作用機制和口服優勢，有望重塑HR+/HER2-乳腺癌的治療格局。

01 新一代口服藥應運而生

根據IARC 2020年數據，乳腺癌全球每年新發病例達230萬，占所有癌癥病例的11.7%，發達國家發病率尤為突出，美國等地區超過70%。中國作為乳腺癌大國，2020年新發病例約41萬人，據預測，這一數字將在2040年增至48萬。

乳腺癌的基因分型主要基于ER（雌激素受體）、PR（孕激素受體）、HER2（人表皮生長因子受體2）表達狀態及Ki-67增殖指數，可分為三大亞型：激素陽性/HER2陰性乳腺癌（HR+/HER2-BC）是最常見類型，占50歲以下患者的65%、50歲及以上患者的70%-75%；HER2陽性乳腺癌（HER2+BC）依賴HER2信號通路驅動；三陰乳腺癌（TNBC）缺乏ER、PR及HER2表達，治療選擇相對有限。

針對ER陽性乳腺癌的內分泌治療主要通過阻斷雌激素對腫瘤的刺激發揮作用，根據作用機制的不同，乳腺癌內分泌治療方案包括：選擇性雌激素受體調節劑（SERM），以他莫昔芬為代表，自20世紀70年代起成為標準治療藥物，通過與雌激素競爭結合ER抑制腫瘤生長；芳香化酶抑制劑（AI）如來曲唑、阿那曲唑等，通過抑制芳香化酶活性減少雌激素生成；選擇性雌激素受體降解劑（SERD）中，氟維司群是首個該類藥物；內分泌治療聯合使用的靶向藥物，如CDK4/6抑制劑。

SERD屬于可選擇性結合雌激素受體的小分子化合物，通過與雌激素競爭結合ER，抑制受體二聚化并激活蛋白酶體降解途徑，從而下調ER介導的腫瘤細胞生長與增殖。相較于SERM類藥物，SERD不僅能抑制ER功能，還可誘導受體降解失活，消除雌激素作用靶點。這種雙重作用機制使其在抑制腫瘤細胞增殖方面更具優勢。

氟維司群是第一代SERD藥物，由阿斯利康開發，于2002年獲批上市，突破之處在于既可以阻斷雌激素受體（ER）的信號傳導又能進一步誘導ER降解，從根本上切斷了乳腺癌細胞的生長信號。憑借高ER親和力與低耐藥性，氟維司群長期主導SERD市場，2018年全球銷售額突破10億美元。

氟維司群已被《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2024版）》列為各線治療的基石藥物；ESMO指南指出，一線CDK4/6抑制劑失敗后，對于無內臟轉移且既往內分泌治療較長PFS的患者，可選擇氟維司群的聯合治療。

內分泌治療是HR+/HER-2-乳腺癌治療的基石，但部分患者會因內分泌治療耐藥出現腫瘤復發、進展。耐藥通常由多種機制驅動，ERα編碼基因ESR1突變是常見的原因之一。約45%的HR陽性轉移性乳腺癌患者存在ESR1基因突變，且近半數的內分泌治療耐藥現象與ESR1變直接相關。

氟維司群主要用于晚期乳腺癌患者，其一線治療推薦等級低于芳香化酶抑制劑。另外，氟維司群生物利用度低，只能肌肉注射給藥，易引發肌肉僵硬，聯合用藥便利性差，高劑量下毒性風險增加。

為克服現有療法的耐藥性及局限性，新一代口服SERD藥物成為HR+乳腺癌領域的研發焦點。

02 跨國藥企的競速賽

艾拉司群（Elacestrant）是全球首款口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），由Radius Health與Menarini聯合開發，于2023年先后獲FDA和EMA批準，用于經≥1次內分泌治療且攜帶ESR1突變的HR+/HER2-乳腺癌患者。2023年，賽生藥業通過獨家許可協議負責艾拉司群在中國的開發與商業化，目前國內正開展III期臨床試驗。

其關鍵性臨床III期EMERALD研究的數據顯示，與內分泌單藥相比，艾拉司群治療組患者12個月無進展生存率（PFS）提升至22.3%（對照組為9.4%）。艾拉司群美國獲批后并迅速被納入新版NCCN乳腺癌治療指南，填補了ESR1突變晚期乳腺癌后線治療的空白。

在2025年ASCO年會上，阿斯利康公布了其下一代口服SERD藥物Camizestrant與CDK4/6抑制劑聯用一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期臨床（SERENA6研究）數據。結果顯示，聯合療法將疾病進展或死亡風險降低56%，中位PFS達16個月（對照組9.2個月），且在ESR1突變狀態、種族、治療史等各亞組中均呈現一致獲益。安全性方面，聯合療法的3級及以上不良事件發生率為60%，與已知藥物安全性特征一致。

目前，Camizestrant正在進行III期試驗CAMBRIA-1和CAMBRIA-2，以拓展其在早期乳腺癌輔助治療中的應用。

禮來的Imlunestrant是一種具有腦滲透性的口服選擇性雌激素受體降解劑，其可抑制包括ESR1突變型在內的雌激素受體，已在美國、歐盟、日本以及中國遞交上市申請。III期EMBER-3試驗顯示，在攜帶ESR1突變的患者群體中，Imlunestrant單藥治療組的中位無進展生存期（PFS）為5.5個月，顯著優于標準內分泌治療組的3.8個月。而無論患者是否存在ESR1突變，Imlunestrant聯合阿貝西利的治療方案中位PFS可達9.4個月，單藥Imlunestrant組為5.5個月。

羅氏開發的Giredestrant處于乳腺癌治療的臨床III期階段。其II期臨床acelERA研究的結果顯示，Giredestrant組與內分泌單藥治療對比，兩組mPFS分別為5.6個月和5.4個月，6個月無進展生存率為46.8%分別為39.6%。針對ESR1突變患者，兩組mPFS分別為5.3個月和5.5個月。盡管acelERA研究的主要終點INV-PFS未達到統計學顯著差異，但Giredestrant在多數關鍵亞組中展現出一致的治療效果，尤其在ESR1突變腫瘤患者中呈現出明確的獲益趨勢。

03 國產創新藥迎頭趕上

藥智數據顯示，在全球口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）藥物研發賽道上，阿斯利康、羅氏等境外藥企憑借先發優勢，已將相關產品推進至III期臨床階段。國內藥企也不甘示弱，先聲藥業、益方生物的口服SERD藥物展現出強勁的創新實力。

HRS-8080是恒瑞醫藥自主研發的新型口服SERD藥物，目前正在開展臨床III期研究。該研究旨在評估HRS-8080與醫生選擇方案（氟維司群或依西美坦聯合依維莫司）相比，用于治療既往接受內分泌治療后疾病進展的局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者的療效與安全性。

Taragarestrant（D-0502）是益方生物自主研發的一款口服SERD藥物，其Ib期研究結果顯示，D-0502單藥治療在ER陽性/HER2陰性乳腺癌女性患者群體中安全性良好，并且初步展現出抗腫瘤效果，疾病控制率（CBR）達47.1%，客觀緩解率（ORR）為15.7%；亞組分析顯示，攜帶ESR1突變受試者的中位PFS達10.1個月。目前，該藥物正在國內開展與標準治療方案的頭對頭III期注冊臨床試驗，研發進度處于國內領先梯隊。

先聲再明研發的SIM0270口服SERD藥物展現出獨特優勢，其具備穿透血腦屏障的潛力，在ESR1突變模型和腦轉移模型中均呈現良好的治療效果與藥代動力學特性，且與依維莫司聯合使用時療效顯著提升。Ib期研究數據顯示，中位隨訪10.2個月時，患者中位PFS為5.5個月，ORR達8.3%，CBR為37.8%，在不同ESR1狀態患者群體中均表現出穩定的疾病控制能力。

目前，SIM0270正在國內開展Ⅲ期研究，針對CDK4/6抑制劑治療后進展的ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，對比聯合依維莫司方案與研究者選擇的治療方案，探索更有效的治療策略。

04 結語

根據弗若斯特沙利文數據，全球SERD靶向藥市場規模將持續擴張，預計2024年達到18億美元，2030年進一步攀升至66億美元；中國市場同樣呈現快速增長態勢，2024年規模有望達16億元，2030年總市場規?；蛲黄?3億元。

口服SERD作為乳腺癌內分泌治療的新一代藥物，正處于行業發展黃金期。隨著Camizestrant等領先藥物III期臨床研究的成功，未來將有多個創新產品陸續獲批上市，逐步重塑HR+/HER2-乳腺癌的治療格局。然而該領域仍面臨多重挑戰與機遇，諸如耐藥性問題，以及藥物研發需持續優化安全性。