7月2日，港股創新藥企云頂新耀（1952.HK）宣布，其擁有全球權益的新一代共價可逆布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑EVER001（XNW1011），在治療原發性膜性腎病（pMN）的1b/2a期臨床試驗中獲得積極的最新階段性數據。數據顯示，EVER001在延長的隨訪期中持續展現出優異的療效和安全性。

在這些出色的臨床數據推動下，EVER001的研發進程有望加速。基于目前積極的臨床數據，專家建議直接與美國食品藥品監督管理局（FDA）溝通，啟動三期臨床研究，并同步與中國國家藥監局（CDE）展開相關溝通。

臨床試驗數據亮點頻現，有效性安全性兼具

據介紹，此次在中國開展的EVER001治療原發性膜性腎病的1b/2a期臨床試驗為開放標簽研究，旨在評估EVER001在蛋白尿特征腎小球疾病中國患者中的安全性、療效、藥代動力學和藥效學。研究共有31名經腎臟活檢證實的抗-PLA2R自身抗體陽性的原發性膜性腎病患者分別入組低劑量組和高劑量組，接受EVER001共36周的治療。

本次公布的臨床試驗數據截至2025年3月21日，覆蓋了更多患者的更長期隨訪結果。其中低劑量組11位患者隨訪至52周，高劑量組分別有16位和12位患者完成了24周和36周治療，并有7位患者隨訪至52周。

數據顯示，在免疫學指標方面，相對于基線，兩個隊列中抗-PLA2R自身抗體水平早期即出現明顯下降。12周時，低劑量組和高劑量組的LS幾何平均值分別下降62.2%和87.3%；24周時，兩組降幅均增至93%以上，其中76.9%的低劑量組患者和88.2%的高劑量組患者達到免疫學完全緩解。

臨床緩解指標同樣表現優秀。24小時蛋白尿LS幾何平均值在24周時，低劑量組和高劑量組分別下降57.0%和67.6%；36周時降幅分別增至76.7%和80.6%，并維持到第52周。24周時，38.5%的低劑量組患者和70.6%的高劑量組患者達到臨床緩解。而在36周時，這一比例升至69.2%和91.7%。治療期間，兩個劑量組的患者平均血清白蛋白水平均達到了正常范圍，同時腎功能保持穩定。

總體而言，EVER001安全性和耐受性良好，與此前觀察結果一致。絕大部分報告的不良事件均為1級或2級，未觀察到在其他共價非可逆BTK抑制劑上常見的有臨床意義的不良事件，如出血、心律失常、嚴重感染、嚴重肝功能損傷等。這些數據進一步顯示，EVER001在原發性膜性腎病的患者中有效且耐受性良好，支持EVER001具有治療以蛋白尿為特征的自身免疫性腎小球疾病的潛力。

在6月30日云頂新耀舉辦的EVER001最新臨床數據解讀會上，斯坦福大學醫學教授、斯坦福腎小球疾病中心創始人兼主任、美國腎臟病學會腎小球疾病委員會成員Richard Lafayette教授對EVER001的臨床價值給予高度肯定。

他指出，現有自身免疫性腎病治療藥物在安全性和療效上均存在不足，而BTK抑制機制有望取代傳統療法，EVER001作為新一代BTK抑制劑在分子設計上的靶向性和耐受性更優，且有口服便利性優勢。“到目前為止，EVER001還沒有出現更嚴重的不良事件或感染的趨勢。高劑量組針對特異性抗體的抑制性更好，也能快速治療PLA2R抗體介導的膜性腎病，幾乎達到完全應答。這讓人覺得這款藥物相較于目前治療方案，非常令人激動。”他說道。

對于這一積極的臨床試驗結果，云頂新耀首席執行官羅永慶表示，“EVER001的1b/2a期研究最新數據結果，依然展現出令人鼓舞的免疫學緩解和臨床緩解，以及良好的安全性和耐受性。作為新一代BTK抑制劑，EVER001具有共價可逆的優勢、較好的選擇性、較強的靶點結合能力、以及較少的脫靶毒性等，對包括原發性膜性腎病在內的多種自身免疫性腎病治療的巨大潛力。我們將繼續加速推進EVER001的全球臨床開發，以期更快地滿足患者迫切的臨床需求。”

聚焦全球未滿足需求，臨床開發有望加速

原發性膜性腎病為成人腎病綜合征常見的病理類型，在我國的患病率呈逐年升高的趨勢，是發病率僅次于IgA腎病的原發性腎小球腎炎。目前全球沒有獲批此適應癥的藥物，現有的治療藥物（如環磷酰胺、鈣調神經磷酸酶抑制劑、CD20單抗）均為超適應癥使用。超過1/3的原發性膜性腎病患者最終將進展為終末期腎病，全球亟需研發能提高治療緩解率、降低高復發率、減少慢性腎毒性風險的治療藥物。

Richard Lafayette教授指出，目前臨床常用的超適應癥治療藥物存在明顯局限。比如激素和環磷酰胺可能增加長期癌癥風險及短期嚴重感染風險；鈣調磷酸酶抑制劑雖應答率較高，但需要長期維持，撤藥后不到一年復發風險高，且可能引發糖尿病、高血壓等代謝并發癥及腎損傷；抗CD20治療雖然在最佳試驗中對60%的患者有效，但會導致6-9個月內B細胞清除效果無法逆轉，患者長期面臨免疫受損及感染風險，需密切監測。

“我們需要的不僅是二線藥物，用于治療目前無應答或復發患者，我們也需要一線易用的口服藥物，患者有任何擔心時可以停藥。”Richard Lafayette教授說。

據悉，作為新一代BTK抑制劑，EVER001的核心優勢在于其可逆機制和口服便利性，患者可隨時停藥以恢復免疫力，避免了其他BTK抑制劑的脫靶副作用，且起效快、緩解深、持久性強，能有效填補當前治療空白。

除原發性膜性腎病之外，EVER001在其他自身免疫性腎病方面也具有潛力，包括IgA腎病、微小病變性腎病、局灶節段性腎小球硬化和狼瘡性腎炎等，潛在患者群體超過1000萬，預示著EVER001有望成為又一款重磅腎科藥物。

Richard Lafayette教授補充道，“在免疫性腎病領域，存在大量未滿足的臨床需求。現有療法在安全性和療效方面都存在不足。對于幾乎所有的自身免疫性腎病，我們目前用利妥昔單抗、環磷酰胺甚至霉酚酸酯治療，未來BTK抑制劑有可能取代它們。這意味著美國可能有數十萬患者，全球可能有數百萬患者將受益。”

作為一款潛在的同類最佳產品，EVER001的后續全球開發進展引起了業界的廣泛關注。

“基于目前積極的臨床數據，專家建議直接與美國食品藥品監督管理局溝通，啟動三期臨床研究，并同步與中國國家藥監局展開相關溝通。”Richard Lafayette教授也認為，以兩年完全緩解率和安全性為核心的三期研究設計合理，EVER001的潛力值得推進驗證。這一建議無疑為EVER001的快速推進提供了明確方向，也讓人們對該藥物的早日問世充滿期待。

此外，巨大未滿足的臨床需求有望催化EVER001出海授權，鑒于EVER001優異的臨床數據，券商普遍預計其出海潛力巨大。“目前，我們正與多方進行溝通，如果EVER001的概念能夠得到驗證，并且能夠轉入關鍵性研究，相信會有很多公司，特別是腎臟疾病和免疫疾病領域的公司加入進來。”