近日，復星醫(yī)藥和梯瓦達成戰(zhàn)略合作，復星醫(yī)藥獲得后者PD-1/IL-2療法TEV-56278在中國（包括港澳臺地區(qū)）以及特定東南亞國家的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化許可，梯瓦則保留TEV-56278在全球其他地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化權利。此次合作，雙方將共享臨床開發(fā)數(shù)據(jù)，加速這一創(chuàng)新療法的研發(fā)進展。
高效低毒
TEV-56278是一款處于研發(fā)階段的創(chuàng)新腫瘤免疫治療藥物，其核心技術源于梯瓦自主研發(fā)的ATTENUKINE技術平臺。這一技術通過全新作用機制，有望實現(xiàn)高效低毒的治療效果。
傳統(tǒng)高劑量IL-2療法雖對部分晚期腎癌和黑色素瘤有效，但其嚴重的血管滲漏綜合征、低血壓等毒性反應限制了臨床應用。
TEV-56278是一種抗PD-1抗體-細胞因子融合蛋白，通過ATTENUKINE技術平臺，選擇性地將減毒的白細胞介素-2(IL-2)遞送至腫瘤微環(huán)境內表達PD-1的T細胞，在增強T細胞抗腫瘤活性的同時，同時最大限度地降低毒性。
目前，TEV-56278正處于1期臨床試驗階段，開發(fā)適應癥涵蓋黑色素瘤等多種癌癥類型。
抗腫瘤新戰(zhàn)場
PD-1單抗是腫瘤免疫治療的里程碑藥物，已深刻改寫癌癥的治療格局，但隨著臨床應用的推進，其局限性也逐漸顯現(xiàn)，例如耐藥性、冷腫瘤響應不足等問題。
IL-2是調控免疫細胞殺傷作用的重要細胞因子，主要由抗原活化的CD4+T細胞分泌產(chǎn)生。IL-2可以促進T細胞和NK細胞的激活和增殖，誘導淋巴因子激活的殺傷細胞的產(chǎn)生，并誘導CTL、LAK等多種殺傷細胞的分化和效應功能，是腫瘤治療領域的潛在靶點。
然而，IL-2作為藥物分子時有明顯的缺點。例如，高劑量IL-2藥物雖對腎癌、黑色素瘤有效，但是也能引發(fā)血管滲漏綜合征、低血壓等嚴重毒性，臨床應用受到極大限制。
PD-1/IL-2藥物是一類創(chuàng)新的雙功能分子，一方面阻斷PD-1免疫檢查點通路，解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，另一方面通過IL-2的局部釋放，增強腫瘤浸潤性T細胞的增殖與活化，減少全身免疫激活毒性，實現(xiàn)精準增強抗腫瘤免疫。
據(jù)不完全統(tǒng)計，全球范圍內目前進入臨床階段的PD-1/IL-2療法有9款，以融合蛋白為主，至今尚無上市產(chǎn)品。其中信達生物的IBI363與再生元的REGN10597臨床進度靠前。
IBI363是由信達生物自主研發(fā)的全球首創(chuàng)PD-1/IL-2α-bias雙特異性融合蛋白，同時具有阻斷PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路兩項功能。IBI363的IL-2臂經(jīng)過設計改造，保留了其對IL-2Rα的親和力，但削弱了對IL-2Rβ和IL-2Rγ的結合能力，以此降低毒性；而PD-1結合臂可以同時實現(xiàn)對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。由于新激活的腫瘤特異性T細胞同時表達PD-和IL-2α，這一差異性策略可以更精確和有效地實現(xiàn)對該T細胞亞群的靶向和激活。
在今年的ASCO年會上，IBI363在非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤三項免疫耐藥及冷腫瘤中，報道了令人鼓舞的1/2期臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)十分驚艷，顯示了其在耐藥及冷腫瘤中的顯著療效。
免疫耐藥的鱗狀非小細胞肺癌：3 mg/kg劑量組中客觀緩解率（ORR）達36.7%，疾病控制率（DCR）90.0%，中位無進展生存期（PFS）9.3個月；
免疫耐藥的野生型肺腺癌：3 mg/kg劑量組中ORR為24.0%，DCR 76.0%，中位PFS 5.6個月；
單藥治療晚期結直腸癌：中位總生存期（OS）數(shù)據(jù)優(yōu)異，達到16.1個月，相較標準治療的過往研究數(shù)據(jù)（6.4-9.3個月）有顯著延長。亞組分析顯示，無論是否有肝轉移，患者均顯示出優(yōu)異的OS，提示顯著臨床獲益；
聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌：cORR為15.1%，DCR為61.6%，PFS達4.7個月。
再生元開發(fā)的REGN10597是一款PD-1靶向的受體遮蔽IL-2的免疫細胞因子，該藥物以PD-1單抗（IgG4亞型，鉸鏈區(qū)固定）為載體，通過Fc段C端連接兩個野生型IL-2分子，關鍵創(chuàng)新為引入IL-2受體α亞基（IL-2Rα）的配體結合結構域作為掩蔽域，覆蓋IL-2的活性位點，減少其與非目標細胞（如外周Treg細胞或正常組織）的結合，從而降低全身毒性。
臨床前研究顯示，REGN10597作為單一藥物以及與PD-1或PD-L1阻斷抗體組合均顯示出強大的抗腫瘤功效。目前處于黑色素瘤的臨床1/2期研究階段。
恒瑞醫(yī)藥的SHR-5495、科弈藥業(yè)的KY-0118等國產(chǎn)PD-1/IL-2藥物處于臨床1期。
緊跟前沿
近年來，復星醫(yī)藥通過自主研發(fā)+全球合作策略，先后布局了CAR-T細胞療法、mRNA技術等前沿領域，此次引進TEV-56278，是其在抗體融合蛋白領域的重要布局。
全球第二款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品Yescarta于2017年10月獲美國FDA批準上市。后來，復星凱瑞引進美國Kite（吉利德旗下）的Yescarta技術，進行本土化生產(chǎn)，2021年阿基侖賽注射液獲NMPA批準用于治療復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤，成為中國首個獲批的CAR-T療法。
FKC889是復星凱特從Kite引進的另一款CAR-T細胞治療藥物，也是復星凱特在血液腫瘤領域的第二款CAR-T細胞治療藥物。目前，F(xiàn)KC889針對復發(fā)或難治性成人前體B細胞急性淋巴細胞白血病和復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤的適應癥已在中國進入橋接臨床試驗階段。2020年7月和12月，Brexucabtagene autoleucel（FKC889）分別獲得美國FDA和歐洲藥監(jiān)局上市批準，成為首個用于治療R/R MCL成人患者的CAR-T療法。
為鞏固在細胞治療領域的領先地位并深化合作，復星醫(yī)藥于2024年9月13日宣布，擬以現(xiàn)金2700萬美元（約合2億元人民幣）受讓Kite Pharma持有的復星凱特50%股權。交易完成后，復星醫(yī)藥將全資控股復星凱特（持股100%），為推進更多適應癥開發(fā)奠定基礎。
在抗體藥物領域，復星醫(yī)藥已形成覆蓋單抗、雙抗及抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的梯次化管線：
斯魯利單抗是全球首個獲批用于一線治療小細胞肺癌的PD-1抑制劑，其獨特之處在于與PD-1的親和力更強、解離速度更慢，能更強勁、持久地激活T細胞。
基于在肺癌、食管癌、腸癌等領域的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)，斯魯利單抗已獲《CSCO非小細胞肺癌診療指南》《CSCO食管癌診療指南》《CSCO結直腸癌診療指南》及《CSCO免疫檢查點抑制劑臨床應用指南》等多部權威指南推薦。
HLX22是一款靶向HER2的創(chuàng)新型單克隆抗體，已于2025年獲得美國FDA和歐盟委員會授予的孤兒藥資格認定，用于胃癌的治療。
HLX22結合HER2胞外亞結構域IV的表位與曲妥珠單抗不同，可與之同時結合HER2，顯著促進HER2二聚體（同源及HER2/EGFR異源二聚體）的內吞與降解，將HER2內吞效率提高40%～80%，從而產(chǎn)生更強的受體阻斷效果。2期臨床研究結果顯示，在曲妥珠單抗聯(lián)合化療基礎上加用HLX22，可提高HER2陽性胃/胃食管結合部癌患者一線治療的生存期和抗腫瘤反應，且安全性可控，有望重塑晚期胃癌的一線治療標準。
HLX43是一款靶向PD-L1的新型ADC候選藥物，由全人源IgG1抗PD-L1抗體與創(chuàng)新連接子-拓撲異構酶抑制劑（Topo I）荷載偶聯(lián)而成，藥物抗體比約為8。HLX43兼具精準殺傷與免疫激活雙重機制：其毒素經(jīng)靶點介導內吞進入腫瘤細胞或通過腫瘤微環(huán)境中的旁觀者效應釋放，阻斷DNA復制誘導凋亡；同時，其PD-L1靶向抗體可激活免疫調節(jié)，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應。
HLX43的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，在2.0mg/kg每三周一次給藥劑量下，晚期非小細胞肺癌患者經(jīng)研究者評估的ORR為38.1%，即使在四線及以上治療的難治性NSCLC患者中，ORR仍達38.5%。
目前HLX43已進入2期臨床，廣泛探索其在非小細胞肺癌、胸腺鱗癌、肝細胞癌、食管鱗癌、頭頸鱗癌、宮頸癌、鼻咽癌等實體瘤中的單藥療效。此外，評估HLX43聯(lián)用斯魯利單抗（ADC+IO組合）治療實體瘤療效與安全性的1b/2期臨床試驗也正在進行中。
結語
TEV-56278獨特的靶向遞送機制已展現(xiàn)出高效低毒的治療潛力，另外憑借復星醫(yī)藥在大中華區(qū)及東南亞市場的資源整合能力，將為該藥物的臨床開發(fā)路徑與商業(yè)化網(wǎng)絡搭建提供堅實支撐。期待這款藥物臨床推進順利，成為復星醫(yī)藥在腫瘤免疫領域的又一款重要產(chǎn)品。
