自GLP-1類藥物成為全球新藥創(chuàng)新熱點(diǎn)以來，高效減肥、改善血脂與抗炎等作用優(yōu)勢使其成為藥企人手必備。但同時，隨著GLP-1類藥物浪潮的逐漸平息，市場追逐熱情逐漸平靜，關(guān)于GLP-1藥物的一系列擔(dān)憂也隨之浮出水面。
之前，GLP-1藥物被認(rèn)為可能存在抑郁、胰腺炎等疾病風(fēng)險，后續(xù)雖經(jīng)FDA和EMA的初步調(diào)查后未發(fā)現(xiàn)明確關(guān)聯(lián)，但也使人意識到GLP-1并非“神藥”，也可能存在諸多局限性；如今，關(guān)于GLP-1藥物新的擔(dān)憂再次出現(xiàn)，其被指“肌肉流失”弊端，即患者每減輕1公斤體重，其中15%-40%來源于肌肉組織，這讓人不禁擔(dān)心或會動搖人體代謝根基，不僅埋下體重反彈可能，更可能使老年患者的肌少癥大幅增加。
面對這一現(xiàn)實(shí)，產(chǎn)業(yè)界亟需尋找一種兼具“減脂”與“增肌”雙重功效的創(chuàng)新方案。
2025年6月的ADA大會上，以Bimagrumab為代表的ActRII新藥橫空出世，悄然間開啟了多靶點(diǎn)協(xié)同、精準(zhǔn)代謝調(diào)節(jié)的“減重新紀(jì)元”，眾人評價稱，代謝領(lǐng)域的下一場革命主角或許正是ActRII靶點(diǎn)。
ActRII
解決減肥肌肉流失痛點(diǎn)
ActRII（激活素II型受體）是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體家族的成員，包含ActRIIA和ActRIIB兩種亞型，主要存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中。
圖片來源：《ACTivin signaling as an emerging target for therapeutic interventions》
https://Biosignaling.Biomedcentral.com/articles/10.1186/1478-811X-7-15
在脂肪細(xì)胞中，激活素信號通過ActRII促進(jìn)脂質(zhì)儲存，阻斷此通路則可促進(jìn)脂肪代謝。
在肌肉細(xì)胞中，ActRII信號通路抑制肌肉生長并導(dǎo)致萎縮，阻斷該信號能抑制萎縮并促進(jìn)肌肉質(zhì)量增加。
因此，靶向ActRII通路具有同時驅(qū)動脂肪流失（減肥）和增加肌肉組成（增肌）的雙重潛力，理論上是有望解決GLP-1類藥物減肥伴肌肉流失痛點(diǎn)。
而且，該靶點(diǎn)并非全新靶點(diǎn)，在臨床應(yīng)用其成藥性在其他適應(yīng)癥方面已得到初步驗(yàn)證，BMS/默沙東的Luspatercept（ActRIIB-Fc融合蛋白）獲批用于地中海貧血，默沙東的Sotatercept（ActRIIA-Fc融合蛋白）則靶向肺動脈高壓（PAH）。
最后，研究證明激活素與ActRII結(jié)合后觸發(fā)的信號是機(jī)體胚胎發(fā)育、器官形成、激素合成、細(xì)胞分化、免疫調(diào)節(jié)等重要生理活動的執(zhí)行者，其異常與多種疾病高度相關(guān)，包括代謝性和免疫性等多種疾病類型，如骨骼肌肉萎縮、肥胖、貧血、肺纖維化。其中減肥+增肌核心機(jī)制，在目前GLP-1藥物持續(xù)大賣的情況下，持續(xù)大賣，有關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)測，到2035年，“增肌”類藥物的市場份額或?qū)⒊^300億美元。
瞄準(zhǔn)減重
ActRII專心打“輔助”
自GLP-1藥物大火以來，行業(yè)中對于“下一代GLP-1產(chǎn)品”的開發(fā)工作就從未停止，AMYR、GPR75、ActRII等創(chuàng)新靶點(diǎn)都是被行業(yè)寄予厚望的存在。
以ActRII靶點(diǎn)為例，投資者對其最關(guān)心的內(nèi)容很簡單，無外乎在研地位與臨床驗(yàn)證可能性。
關(guān)于在研減肥藥地位，就目前而言，GLP-1藥物的研發(fā)地位在短時間內(nèi)仍難以被撼動，而ActRII靶向藥在減重在研療法中的地位卻略顯尷尬，其雖具備“減重+增肌”兩大核心功能，理論上有望成為GLP-1的迭代產(chǎn)品，可偏偏其單藥減重幅度卻著實(shí)有限（Bimagrumab單藥減重幅度約10.8%），難當(dāng)減肥大任，最終淪為GLP-1藥物的“最佳輔助”。
但好在，現(xiàn)階段高質(zhì)量減重重大趨勢下，在研減重療法中目前僅ActRII具備明顯的“增肌”效果，競爭力就是其唯一性。縱然未來GLP-1被其他創(chuàng)新療法替代，只要ActRII增肌優(yōu)勢仍在，那么減重市場就仍有其立足之地。
關(guān)于臨床驗(yàn)證可能性，目前，該類藥物中臨床研究推進(jìn)最快的管線是禮來的Bimagrumab，其臨床數(shù)據(jù)也就關(guān)乎了整個領(lǐng)域的未來走向。
2023年，禮來以20億美元收購Versanis Bio，并因此獲得Bimagrumab，初次涉足“增肌減脂”賽道。
2025年6月，禮來在ADA會議上公布了Bimagrumab治療減重的2b期臨床數(shù)據(jù)，證明了Bimagrumab在單藥與聯(lián)合治療肥胖適應(yīng)癥上的積極作用，引全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注，并成為截至目前肥胖治療領(lǐng)域的年度重大突破。
數(shù)據(jù)顯示：治療72周，Bimagrumab治療組減重10.8%，但100%來自于脂肪，肌肉增加2.5%；司美格魯肽治療組減重15.7%，但只有71.5%來自于脂肪，肌肉損失7.4%；Bimagrumab+司美格魯肽的聯(lián)合治療組減重22.1%，92.9%來自于脂肪，肌肉只損失2.9%。
目前來看，GLP-1+ActRII的聯(lián)合療法不僅顯著提升減重效率，更通過精準(zhǔn)靶向脂肪、保護(hù)肌肉，既解決了當(dāng)前GLP-1藥物的核心缺陷，也讓ActRII的減重效果有限的弊端得到彌補(bǔ)，更標(biāo)志著肥胖治療從“單純減重”邁向“身體成分優(yōu)化”的新階段，為禮來在千億美元減重市場爭奪中提供了關(guān)鍵差異化優(yōu)勢。
緊密布局
藥企追逐新的管線
縱觀歷史，任何一款創(chuàng)新療法的誕生，其本質(zhì)上其實(shí)都是藥企追逐熱點(diǎn)的結(jié)果，ActRII類藥物同樣如此。
自以Bimagrumab為代表的ActRII靶向藥，自從其與GLP-1藥物的協(xié)同作用被發(fā)現(xiàn)之后，全球制藥企業(yè)在該領(lǐng)域上的布局就早已開始，截止目前，關(guān)于全球領(lǐng)域ActRII靶向藥競爭格局相對良好：
研發(fā)進(jìn)展上：已有兩款產(chǎn)品上市（Luspatercept與Sotatercept，均非減重適應(yīng)癥），五款產(chǎn)品處于臨床階段，多款產(chǎn)品處于臨床前階段。
適應(yīng)癥上：靶點(diǎn)領(lǐng)域主要以血液病、肺動脈高壓、癌癥為主，減重適應(yīng)癥目前僅禮來的Bimagrumab和來凱醫(yī)藥的LAE102兩款A(yù)ctRII抗體有所布局。
藥物形態(tài)上：幾乎所有ActRII靶向制劑類型均為融合蛋白和抗體，但部分臨床前管線正在積極探索小分子藥物形態(tài)。
藥物形式上：依據(jù)ActRIIA與ActRIIB兩個不同的配體，主要分為四種不同的靶點(diǎn)形式，即ActRIIA靶向藥、ActRIIB靶向藥、ActRIIA/ActRIIB雙靶點(diǎn)藥物、GLP-1/ActRII雙靶點(diǎn)藥物（目前尚無管線披露）。
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)（點(diǎn)擊查看大圖）
很明顯，就目前ActRII靶向藥領(lǐng)域而言，絕大多數(shù)療法尚未涉及減重增肌方向，目前真正能與GLP-1形成協(xié)同效應(yīng)的產(chǎn)品僅有禮來的Bimagrumab與來凱醫(yī)藥的LAE-102。
海外開拓者：禮來（Bimagrumab）
其實(shí)原則上講，Bimagrumab最初是由諾華和MorphoSys開發(fā)，通過ActRIIA/B來阻斷肌肉與脂肪中ActRIIA/B信號通路傳導(dǎo)，試圖治療肌肉萎縮和肥胖癥。
但可惜，2016年其針對包涵體肌炎的三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，Bimagrumab雖能有效增加患者肌肉量，但卻未能明顯改善患者的6MWD、肌肉力量和握力，為其后續(xù)研發(fā)澆上了一盆冷水。
2023年，在感受到GLP-1強(qiáng)大的市場需求與支付能力之后，禮來斥資19.25億美元收購Versanis Bio，以此獲得了Bimagrumab這款不同于GLP-1的創(chuàng)新療法，后來在逐漸驗(yàn)證單藥有效性與聯(lián)合療法有效性之后，逐漸明確其發(fā)展方向，即與GLP-1相輔相成，互相成就。
目前該藥已處于臨床Ⅲ期，最新臨床數(shù)據(jù)也于2025年ADA大會上公布，不出意外的話，其將是全球首款用于減重的ActRII靶向藥。
國產(chǎn)之光：來凱醫(yī)藥（LAE-102）
在風(fēng)口追逐領(lǐng)域，國內(nèi)Biotech企業(yè)永遠(yuǎn)是嗅覺最敏感的存在，繼Bimagrumab之后，全球領(lǐng)域緊隨其后的正是國產(chǎn)Biotech企業(yè)來凱醫(yī)藥開發(fā)的LAE102。
其作為一款針對ActRIIA的單克隆抗體，具有對腫瘤生長、免疫激活、造血發(fā)育等有調(diào)控作用。其最初如大多數(shù)領(lǐng)域療法一樣，其最初也是定位于癌癥治療，其針對腫瘤臨床試驗(yàn)分別于2023年5月和2024年2月獲得FDA和CDE批準(zhǔn)；2025年3月，來凱醫(yī)藥才初次宣布已完成LAE102減肥適應(yīng)癥的中美雙報。
2025年ADA大會上，LAE102首次讀出人體研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示其不僅具有更優(yōu)的安全性（因SAE與TEAE而中止治療的案例均為0），大多數(shù)TEAE為輕度的實(shí)驗(yàn)室檢查異常；同時，有效性方面，其靶點(diǎn)抑制性也更強(qiáng)勁且持續(xù)（單次靜脈注射或皮下注射LAE102后24小時內(nèi)，激活素A顯著增加）；更關(guān)鍵的是，來凱醫(yī)藥還考慮到了目前ActRII抑制劑在順應(yīng)性方面的局限性，給藥后療效長達(dá)28天（超長效月制劑潛力）。
此外，來凱醫(yī)藥圍繞ActRII受體還自主開發(fā)兩款候選藥物，即ActRIIB選擇性抗體LAE103和ActRIIA/IIB雙靶點(diǎn)抑制劑LAE123，后續(xù)有望持續(xù)鞏固其ActRII減重適應(yīng)癥優(yōu)勢。
總體而言，在更優(yōu)安全性和給藥方式的加持下，來凱醫(yī)藥的LAE102有望躋身GLP-1聯(lián)合療法優(yōu)選，成為解決減重治療中肌肉流失問題的突破性方案，無愧國產(chǎn)之光。
展望與未來
對于ActRII靶向藥而言，其作為創(chuàng)新療法，目前并非足夠完美，在其眾多差異化競爭優(yōu)勢的背后，其同樣有著不少局限性，亟需在未來得到解決。
方向1：驗(yàn)證肌力保留作用
首先明確一點(diǎn)，即增肌≠增加肌肉力量，早在Bimagrumab的前期實(shí)驗(yàn)中，就被證明其雖能增加肌肉量，卻無法明顯改善患者的肌肉力量和握力，這就意味著其單藥或與GLP-1聯(lián)用所保留下來的肌肉或許只是“死肌肉”，這與當(dāng)初擔(dān)憂GLP-1用藥后影響老年患者的肌肉力量背道而馳，或許繼增肌效果得到進(jìn)一步驗(yàn)證之后，ActRII靶向藥還需要繼續(xù)驗(yàn)證其在肌肉力量保留方面的作用。
方向2：小分子提升順應(yīng)性
就現(xiàn)階段而言，就算是GLP-1類藥物，其制劑類型也是在向著小分子、口服方向演變，其原因就在于現(xiàn)在GLP-1類藥物的順應(yīng)不佳，不利于肥胖的長期用藥。但如今ActRII靶向藥的制劑類型清一色的融合蛋白與單抗，既不利于單藥使用，也不利于未來與口服GLP-1聯(lián)用，因此小分子與口服或?qū)⒊蔀轭I(lǐng)域未來的重要發(fā)展方向之一。
2024年6月，Supercede Therapeutics與復(fù)旦大學(xué)和華東師范大學(xué)達(dá)成一項(xiàng)全球權(quán)益合作。據(jù)協(xié)議，Supercede Therapeutics將獲得復(fù)旦大學(xué)和華東師范大學(xué)共同研發(fā)的處于臨床前的小分子抗腫瘤惡病質(zhì)肌萎縮、肌少癥和增肌創(chuàng)新藥物全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。據(jù)悉，該藥物是一種新型口服小分子ActRII抑制劑，用于治療肥胖癥。
小結(jié)
綜上所述，ActRII靶向制劑作為代謝領(lǐng)域的新興勢力，正逐步展現(xiàn)其在解決減肥過程中肌肉流失問題的巨大潛力。通過精準(zhǔn)調(diào)節(jié)脂肪與肌肉代謝，ActRII藥物不僅有望彌補(bǔ)GLP-1類藥物的短板，更預(yù)示著肥胖治療從單純減重向身體成分優(yōu)化的重要轉(zhuǎn)變。
隨著禮來Bimagrumab優(yōu)秀數(shù)據(jù)披露，ActRII靶點(diǎn)已成為藥企競相追逐的新熱點(diǎn)，全球藥企在該領(lǐng)域的緊密布局，目前已有四種不同的靶點(diǎn)形式存在，即ActRIIA靶向藥、ActRIIB靶向藥、ActRIIA/ActRIIB雙靶點(diǎn)藥物、GLP-1/ActRII雙靶點(diǎn)藥物。一方面是禮來Bimagrumab作為開拓者不斷前行，另一方面則是來凱醫(yī)藥的LAE-102逐漸成為國產(chǎn)之光。
然而，盡管前景廣闊，ActRII靶向藥仍需繼續(xù)驗(yàn)證肌肉力量保留、服藥順應(yīng)性等方面持續(xù)探索，以進(jìn)一步完善其治療效果和應(yīng)用范圍。未來，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床數(shù)據(jù)的積累，ActRII藥物有望開啟肥胖治療的新紀(jì)元，為全球肥胖患者帶來更加安全、有效的治療方案。
