論及近幾年的創新藥發展的兩大模式，那必定是First-in-Class與Fast-Follow。
前者是創新藥源頭創新的最高模式，不僅對企業技術要求、研發周期、研發成本都有較高的要求，并且不確定性與失敗率均較高，但同時也是新藥領域收入最高的存在，總體上是風險與收益并存的存在。
后者則是對FIC產品的快速跟蹤，在避開專利風險的同時，對新藥分子進行改造與修飾，試圖在有效性、安全性上做出差異，但本質上的作用機制仍與FIC產品相同或相似，對比FIC產品，其成藥性方面大大提高，能快速實現價值變現，是當前國內絕大多數創新藥企很誠實的一個選擇。
當然，Fast-Follow也存在極大弊端，其中最突出一點即策略之下的藥物靶標與適應癥大量重疊，資料顯示，國產新藥靶點集中度從2018年的18.3%逐年提升至2023年的27.1%。
圖片來源：東吳證券研報
新藥研發作為一項技術風險、市場回報與臨床需求的復雜博弈，原則上講，無論是Fast-Follow還是FIC，其本質上并非對立關系，而是藥企在不同發展階段的一種戰略工具在資源有限的情況下，Fast-Follow可快速積累技術與市場經驗；而FIC則是實現長期競爭力的必由之路。
只顧著抄作業容易陷入同質化泥潭，而一味追求FIC的企業也更容易“夭折”，理論上唯有平衡創新與風險，方能在全球生物醫藥競爭中占據一席之地。
事實上，眾多Biotech藥企在經歷近幾年Fast-Follow經驗積累后，部分企業已經開始嘗試向“新靶點與新靶點組合”方向轉變，這一點通過國產ADC在全球領域的地位就可明顯看出。
20款
國產ADC領先全球
據藥智數據顯示，全球范圍內針對ADC藥物（排除PDC、RDC等新偶聯技術），海外藥企在靶點上的優勢正在喪失，與此同時部分國產藥企在ADC新靶點與新靶點組合方面卻逐漸占據了領先地位。
不完全統計，目前全球范圍內的ADC靶點超過40個，海外藥企優勢靶點在20個以上，占比約50%，國內藥企優勢靶點約20個，占比同樣在50%，整體呈現勢均力敵的局勢，并且較過去幾十年，海外藥企一家獨攬的情況而言，已大有改善。
部分國產ADC優勢靶點與領先企業
數據來源：藥智數據
其中，根據最高臨床階段排序，CLDN18.2與VTCN1兩個靶點的海內外差距最大，國產ADC在該領域的最高臨床階段已處于臨床Ⅲ期，不出意外CLDN18.2與VTCN1兩個靶點的全球首款新藥將誕生在中國。
同時，除了上述海內外均有布局的經典ADC靶點（國產Biotech反超登頂），領域內也有不少以國內Biotech為起始的創新靶點（或首次應用于ADC領域），比如以康諾亞CM518D1為領先的CDH17-ADC藥物、以華奧泰生物HB-0052為領先的CD73-ADC藥物、以樂普生物MRG006A為領先的GPC3-ADC藥物等。
傳統靶點代表：
CLDN18.2 ADC的魅力
緊密連接蛋白（Claudin，CLDN）在鄰近細胞間可形成緊密通道，調控離子、溶質等物質流通。Claudin18（CLDN18）是胃上皮細胞中緊密連接的主要組成部分，CLDN18具有CLDN18.1和CLDN18.2這2種亞型，其中CLDN18.2在胃癌、食管癌等惡性腫瘤中特異性高表達，且腫瘤細胞因增殖快、易侵襲轉移等特性喪失緊密連接結構，導致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出來。據文獻報道，胃癌中Claudin18.2表達率在42%～86%左右，胰腺癌中陽性率高達60%，其高表達特異性使其成為胃癌或其他腫瘤靶向治療的潛在大靶點。
2024年10月，安斯泰來的Claudin18.2單抗Zolbetuximab作為全球首款Claudin18.2靶向藥獲FDA批準上市，過程雖一波三折，但好在為該靶點領域開了個好頭，而目前Claudin18.2雖非嚴格意義上的新靶點，但其在雙抗、ADC等領域卻尚無任何一款新藥上市，故在上述領域中，其靶點產品仍多為FIC產品，尤其是ADC。
截至目前，全球已有超過20款CLDN18.2 ADC在研，最高階段已至臨床Ⅲ期，并且所有該臨床階段產品均為國產新藥，包括石藥中奇的SYSA-1801、恒瑞的SHR-A1904、康諾亞生物的CMG901、信達生物的BI-343、禮新醫藥的LM-302。
全球CLDN18.2 ADC在研管線情況
數據來源：藥智數據
顯而易見，就Claudin18.2 ADC領域而言，國產管線地位強勢，已極大地領先于海外藥企，而這樣的局面則是國內政策支持、地域優勢與資本助力等多重因素協同作用的結果。
因素1：地域優勢
一直以來，新藥研發與市場需求之間存在著相互促進的關系。市場需求驅動新藥研發的方向和速度，而新藥研發的成果又反過來滿足并引導市場需求的變化。
而對比海外市場，國內Claudin18.2 ADC領域發展迅速的首要原因也正是其天然的地域優勢。
數據來源：《2022全球癌癥統計報告》
《2022全球癌癥統計報告》內容顯示，中國胃癌發病例數和死亡例數分別占全球胃癌發病和死亡的37.0%和39.4%，患者基數龐大且治療需求迫切。傳統化療與PD-1療法對晚期患者效果有限，三線治療中位生存期僅約半年。這種未滿足的臨床需求促使國內藥企優先布局胃癌市場，CLDN18.2 ADC在中國區域崛起也屬于常理。
因素2：資本助力
眾所周知，任何一個新興產業的快速發展都離不開資本的長期投入和澆灌，而國產Claudin18.2-ADC快速發展的又一關鍵因素也正是“資本支持”。一者，外部層面，全球關于CLDN18.2 ADC的BD交易數量也呈現出一片大好的局面，過去兩年有不低于5起BD交易圍繞其展開，甚至整個CLDN18.2領域近兩年囊括超25起交易，涉及總金額近150億美元，國產CLDN18.2 ADC正是其中主要標的。
2022年5月，Turning Point以超過10億美元的總價獲得禮新醫藥LM-302的部分開發及商業化權益。
2022年7月，科倫博泰就SKB315與默沙東達成合作及獨家許可協議，交易總額超過9億美元。
2023年,樂普生物/康諾亞以11.88億美元將CLDN18.2 ADC產品CMG901授權給阿斯利康，使得樂普生物2023年業績成功扭虧。
2023年10月，恒瑞醫藥宣布與默克就其自主研發的SHR-A1904達成獨家許可協議，潛在交易總額高達14億歐元。
內部層面，一方面如石藥集團這樣的大型企業中，將Claudin18.2-ADC項目放在石藥中奇承擔著戰略品種研發的使命的子公司，至少在研發資金上的支持絕不會差。另一方面，如禮新醫藥這樣的Biotech企業，過去多次融資的目的均是用于加速LM-302的臨床進度推進，可以說，絕大部分禮新醫藥股東對企業的資本認同都來源于這款ADC產品。
因素3：政策支持
當然，國內CLDN18.2 ADC領域的快速發展也離不開政策的扶持，一方面國家藥監局為ADC藥物開設特殊審評通道，加速審批，另一方面多款Claudin18.2 ADC被納入突破性治療品種，進一步縮短了研發周期。
圖片來源：藥智數據（點擊查看大圖）
新興靶點代表：
CDH17
如果說CLDN18.2是ADC領域前幾年爆火的靶點，那么今年AACR大會上十數個管線集中釋放數據的CDH17 ADC就是CLDN18.2的繼承者。
CDH17，也稱為肝腸鈣粘蛋白，是鈣依賴性蛋白質CDH超家族的非經典成員。其主要在腸上皮細胞及部分胰腺導管上皮細胞中表達，健康成人的肝細胞、食管和胃黏膜中幾乎不表達。研究表明，在胃腸道腫瘤，CDH17在超過50%胃癌、90%~95%結直腸癌、53%膽管癌，50%胰腺癌及部分肝癌中表達，且其表達水平與患者的預后和治療反應密切相關。
數據來源：三優生物
作為新興治療靶點，CDH17靶點領域尚無任何一款新藥上市，且單抗、雙抗、CAR-T、ADC等多賽道并行，其中ADC與CAR-T是目前在研進度最快的兩個技術方向。
據藥智數據顯示，目前全球范圍內有超20款CDH17 ADC藥物在研，并且其原研企業幾乎都是國產Biotech，目前僅5款進入臨床階段，分別來自康諾亞（CM518D1）、宜聯生物（YL217）、翰森（HS-20110）、普眾發現（AMT-676）和TORL Biotherapeutics（TORL-3-600）。
全球CDH17 ADC臨床階段管線
數據來源：藥智數據
以目前HER2與CLDN18.2賽道等ADC賽道的擁擠情況來看，CDH17 ADC的競爭格局無疑是相對寬松的，而且以目前CDH17 ADC在臨床前和一期臨床均展現出巨大的潛力，未來國產藥企極可能借此靶點揚名海外。
其中，美雅珂生物的MRG007與康諾亞生物的CM518D1是目前最有希望率先獲批的CDH17 ADC，各自差異化的設計也讓其有望成為顛覆消化道腫瘤治療的存在。
雙抗ADC：
1+1>2的奧秘
在傳統ADC通過單克隆抗體將細胞毒性藥物靶向遞送至腫瘤細胞，實現對腫瘤的精準打擊的理念得到初步的臨床驗證之后，腫瘤異質性和耐藥性等問題也同樣隨之而來，一者腫瘤細胞的異質性使得單一靶點的ADC難以覆蓋所有腫瘤細胞，導致部分腫瘤細胞逃逸治療；二者長期使用ADC藥物會誘導腫瘤細胞產生耐藥機制，降低治療效果。
因此，為了應對上市技術局限性，雙抗ADC隨之誕生。首先，機制上雙抗ADC的雙靶點特性能夠增強對腫瘤細胞的特異性識別和結合能力，提高腫瘤細胞對藥物的攝取效率，一般而言首選信號通路密切相關的兩個靶點，如EGFR+c-MET、TROP-2+PD-L1，可有效發揮協同抗腫瘤作用，最終導致產品治療效果大幅提高。
而事實上，在雙抗ADC領域，國產新藥的領先程度甚至還超越單抗ADC。
部分雙抗ADC的管線數據
數據來源：藥智數據（點擊查看大圖）
目前，雙抗ADC領域在雙表位ADC與雙靶點ADC兩個方向均有布局，以較為成熟的HER2與c-MET靶點為例，前者上正大天晴的TQB2102、軒竹生物的XZP-KM501均可以同時靶向ECD2和ECD4兩個HER2表位；后者上康寧杰瑞的JSKN-016，則可同時靶向HER3和TROP 2兩個相關靶點，誘導TROP2和/或HER3陽性的腫瘤細胞凋亡，疊加作用可以有效抑制腫瘤細胞的生長。
展望：
新藥從來不是一片坦途
當然，國產藥企除了在新靶點ADC與新靶點組合ADC方面位于全球頂流之外，其實在其他偶聯相關領域內同樣具備潛在優勢，ADC領域的創新方向也并不局限，比如諸多更新穎、更具想象空間的產品正在逐漸誕生，比如今年AACR大會上爆火的雙毒素ADC就是最好的代表。
雙毒素ADC作為ADC技術領域的又一創新突破，近年來吸引了眾多科研人員和藥企的關注。其作用機制是在同一抗體上偶聯兩種不同作用機制的細胞毒性藥物，通過雙毒素的協同作用，實現對腫瘤細胞的多維度、協同化殺傷。這種獨特的設計理念旨在克服單毒素ADC在治療過程中可能出現的耐藥問題，提高藥物的療效和持久性。
2017年，Levengood等人披露了首個雙載荷ADC，該ADC在含有正交保護的半胱氨酸殘基的短肽連接體上偶聯MMAE和MMAF，DAR為16（8+8），使全世界首次對雙載荷ADC有了基本概念。
2018年，Kumar等人報道了第二個雙載荷ADC，在傳統MMAE+MMAF的組合之外，有了MMAE+PBD的全新構成，打開了雙載荷ADC的想象空間，同時該研究中還重點提及了其合成的分支Linker，為后續更多雙抗ADC的誕生點明了要點。
2021年，德克薩斯大學休斯敦健康科學中心的Kyoji Tsuchikama課題組通過點擊化學方法成功構建了均一的雙載荷ADC，使得DAR組合更加靈活（2+2,4+2和2+4）。
2023年，繼同一連接子上偶聯不同的載荷之后，通過模塊化設計，將兩種不同的細胞毒性藥物（Payload）分別偶聯到抗體的不同位點，從而實現多機制協同作用，擴寬了雙載荷ADC領域的概念。
2025年，AACR大會，多禧生物、親和力生物、康弘藥業與康寧杰瑞四家國產Biotech相繼公布了其雙載荷ADC的最新臨床數據。
2025年，繼諾華躬身入局開發雙毒素ADC之后，國內宜聯生物、信達生物、康寧杰瑞、普米斯、啟德醫藥也相繼擁有了在雙毒素ADC上的系列布局。
其中，康弘藥業開發的TROP2雙載荷ADC藥物KH815，已成為全球首個進入臨床階段的雙毒素ADC藥物，KH815以TROP2抗體hRS7為骨架，搭載了拓撲異構酶1抑制劑和RNA聚合酶Ⅱ抑制劑兩種有效載荷。拓撲異構酶1抑制劑能夠抑制腫瘤細胞DNA的合成和修復，導致DNA斷裂，從而阻止腫瘤細胞的增殖；RNA聚合酶Ⅱ抑制劑則主要作用于腫瘤細胞的RNA合成過程，抑制mRNA的轉錄，進而阻斷腫瘤細胞蛋白質的合成，從源頭上抑制腫瘤細胞的生長和存活。這兩種毒素作用于腫瘤細胞的不同生物過程，形成了強大的協同效應。
很明顯，該療法研究雖誕生于海外，但以目前局面來看，未來其成功或許還將被國內藥企實現。
小結
總體而言，國產藥企在ADC領域正展現出令人矚目的創新活力和發展潛力。
傳統ADC方面，國產藥企在HER2、EGFR等傳統靶點上雖未占到優勢，但卻在系列創新ADC靶點上占據了初步優勢，比如CLDN18.2、CDH17與CD73等靶點ADC的頭部企業均為國產藥企。
雙抗ADC方面，國產藥企的研發進度迅速，全球研發階段靠前的雙抗ADC幾乎都是國產新藥，且無論是雙表位ADC、雙靶點ADC均已領先全球，如EGFR+c-MET、TROP-2+PD-L1。
雙毒素ADC方面，繼諾華躬身入局之后，國內已有十數家藥企披露了相關布局，其中不僅有康寧杰瑞、宜聯生物這樣的Biotech企業，更有信達生物這樣的Bigpharma，甚至康弘藥業的KH815已成為全球首個進入臨床的雙毒素ADC。
如今，國產藥企從對傳統熱門靶點的深耕細作，到在新興靶點上的搶先布局；從雙抗ADC的突破性進展，到雙毒素ADC的前沿探索，中國藥企正以多元化的創新策略在全球生物醫藥競爭中嶄露頭角。
其背后，一方面是由于地域優勢帶來的龐大患者基數和未滿足的臨床需求，為國產ADC的研發提供了肥沃的土壤；另一方面，資本的持續助力，為創新藥物的研發注入了強大動力，（當然要想得到資本的認可，基礎的成就仍須具備）；最后加上政策的積極扶持，再為藥物研發和上市開辟了綠色通道。
三者共同助力之下，國產ADC產業想不快速發展，領先全球都難！
當然，新藥研發之路從來都不是一片坦途，盡管國產ADC取得了諸多成績，但仍面臨著技術挑戰、市場競爭等諸多考驗。未來，國產藥企需繼續堅持創新驅動，平衡好創新與風險，不斷探索ADC技術的新邊界，以更加嚴謹的科學態度和扎實的臨床研究，推動更多優質ADC藥物走向世界。
